2022年8月，中國工程院院士、中國醫學科學院腫瘤醫院藥物臨床試驗研究中心（GCP）主任徐兵河榮獲“首都十大健康衛士”稱號。他的“硬核”成績單也隨之進入公眾視野：他是國內乳腺癌個體化診療的倡導者和踐行者，潛心耕耘腫瘤內科以及乳腺癌臨床和轉化研究領域40年，在權威雜志柳葉刀、自然系列雜志等發表論文176篇，獲國家科技進步二等獎和省部級獎14項、國家發明授權專利10項，研究成果被寫入23部國內外指南。他醫德高尚，醫術精湛，推動我國乳腺癌治療發生根本性轉變，使我國乳腺癌患者5年生存率躍居國際先進行列。他是患者口口相傳的“暖男”、同事眼里的“科研勞模”、年輕大夫和學生心目中引路的智者。他以實際作為踐行醫者職業精神，為人類抗擊乳腺癌貢獻了中國智慧，為廣大腫瘤患者帶來了健康福祉。日前，我們特邀徐兵河院士做專題訪談。徐院士在采訪中娓娓道來求學從業四十余載所見所想所為，回顧了抗腫瘤藥物研究從無到有自弱變強的歷程。現將采訪實錄分享，與大家一起領略其中的風雨滄桑甘苦得失，感受徐院士作為科學家的沉著理性和醫學大家的平和淡然。
在國際學界發出“中國聲音”
Q1：當前，抗腫瘤新藥是所有新藥研發中發展最快，進展最迅猛的。業內以“me too, me better，me best”和“first in class”分別描述仿制藥和原研藥研發的不同目標或境界。據了解，您的團隊經過了與國際同行跟跑、并跑，并與國內企業、研究者共同合作，完成了多個“first in class”藥物的臨床研究并成功上市，改變了腫瘤治療臨床實踐。實現了在某些抗腫瘤藥物研究中的“領跑”。能不能請您介紹一下您的主要研究方向和成果。
我一直從事腫瘤內科臨床研究。腫瘤內科最主要的工作有兩項：一是用藥物治療病人，二是開展新藥臨床研究。由于導致腫瘤病人死亡的主要原因是遠處轉移，需要以藥物治療來預防，而且腫瘤治療難度非常大，因此腫瘤藥物研究成為臨床藥物研究中非常活躍的領域。開展臨床研究，既要符合國際規范，又需要多單位協同。國內腫瘤藥研發起步相對較晚，經歷了一個從學習到原創的過程。
早期我們主要是進行仿制藥的開發和研究。所謂“me too”，指最初受能力、條件和經驗限制，在藥物臨床研究中采取“跟隨”策略，主要仿制國外專利過期的抗腫瘤藥物，積極參與國際多中心臨床研究，學習國外的做法，研究出療效與原研藥相當的仿制藥；而“me better ”或“me best”指后來我們著力在仿制藥研發中通過改變藥物結構或劑型等方法來提高療效、減少毒性或方便使用，療效優于原研藥或達到最佳，這仍然是目前我國抗腫瘤藥以及其他藥物研究的主要目標。我們也積極與國內企業以及同行合作，積極推進藥物研發由仿制轉軌至創制，努力研發出更多“first in class”的創新藥物。所謂“first in class “, 是指針對已知靶點或新靶點設計出化學結構、作用機制、作用靶點全新的一類創新藥。目前盡管抗腫瘤藥研究中出現一些堪稱達到國際領先水準的研究，但原創研究能力仍需大力提升。
回顧我們的研究過程，我所在的科室從上世紀60年代開始，在孫燕院士帶領下率先在國內開展抗腫瘤藥臨床研究。我們建立了全國第一個臨床藥物試驗機構，同時也是全國兩個國家級抗腫瘤藥物臨床研究中心之一，首創多項抗腫瘤藥研究，最早將藥品臨床試驗管理規范(GCP)概念引入國內，開展GCP 臨床訓練等。我們參與且牽頭了乳腺癌臨床研究領域最多的國際多中心臨床研究，成為這個領域的核心成員之一。
經歷了最初的跟隨階段，我們的研究進入與國際同行“并跑”的階段，成為多項國際多中心臨床研究國內和亞太地區甚至是全球PI（Principal Investigator，主要研究者）。
在此基礎上，我們逐漸在國內創新藥研究等領域開始“領跑”。最近5年，我們是在美國臨床腫瘤學大會（ASCO）、歐洲腫瘤內科年會（ESMO）、圣安東尼奧乳腺癌研討大會(SABCS)等權威國際學術會議上報告我國乳腺癌多中心臨床研究成果最多的團隊，多項研究得到國際同行認可，實屬難能可貴。
去年我們在美國臨床腫瘤學大會上做靶向藥物CDK4/6抑制劑聯合內分泌藥物治療晚期乳腺癌研究的報告后，同時收到《自然醫學》（Nature Medicine）和《柳葉刀腫瘤學》（Lancet Oncology）兩個國際頂級期刊的發刊邀請。去年11月《自然醫學》刊登了這篇文章。其他多項研究也受邀在國際會議上大會報告并由《柳葉刀腫瘤學》（Lancet Oncology）等雜志刊發。
未來，我們也希望能夠在腫瘤研究領域與全國更多的同行一起努力，發揮領跑作用。
Q2：科學研究離不開全社會的重視和支持。在這方面您有什么體會？
第一，開展任何科學研究都離不開國家的重視。我們在國家十五科技攻關計劃等課題支持下，率先開展惡性腫瘤個體化治療和臨床研究并取得了一系列成果。
第二，健康教育和社會呼吁對研究也有促進作用。舉例來說，乳腺癌是發病率最高的惡性腫瘤，會對女性的身心健康產生重大危害。乳腺癌治療藥物的研發也是國際上藥物研發投入最多的領域之一。我國女性乳腺癌的高發年齡是45到55歲。作為社會中堅力量，她們患病對社會和家庭影響很大，更應給予關注。因此，多年來我們持續呼吁全社會關注乳腺癌病人，努力促進國家相關部門、企業和社會熱心人士重視，引導大家匯聚廣泛力量，加大對抗腫瘤新藥研究的支持，從而進一步提高我國乳腺癌患者的生存率。
Q3：藥物上市的時候，您最大的成就感來自哪里？
首先，開展藥物研究絕不是為上市而上市。我們最終的目的是期望開發的新藥有更好的治療效果，能夠挽救更多患者的生命。
其次，藥物上市的成就感也來自于國際同行的認可。一般而言，在同一個國際會議上分享兩個報告的情況很罕見。作為中國腫瘤內科醫生，我有幸受邀在2021年圣安東尼奧乳腺癌會議上同時作兩篇大會報告，不但得到國際同行的廣泛認可，而且收到多家權威期刊的約稿邀請。通過努力在國際上發出“中國聲音”，這是令人高興的。
此外，我們的研究大多由全國同行多中心合作，齊心協力10余年完成。最終能夠把中國的原創藥推向市場，意味著大家的努力沒有白費，這也是特別可喜的。
Q4：大家都認為您的臨床研究試驗方案設計得最為精妙，而且在這個領域極具號召力，這既需要專業素養，又需要眼光獨到。您的秘訣是什么呢？
很多人會覺得我們團隊機會和運氣比較好，研究成功率高，經常能在國際頂級期刊上發表文章。我有幾點體會：
一是要慎重選擇藥物。臨床研究者要在研究啟動前充分了解，精準判斷其可行性，避免在沒有前景的研究上浪費申辦方以及自己的時間。
二是要科學、巧妙地設計臨床試驗方案。既要慎重選擇主要研究終點，也要考慮臨床試驗結束后后續治療對患者生存期的影響。只有把可能影響臨床試驗結果的多種因素考慮進去，才能設計出科學、精準的方案。
三要及早叫停沒有前途的研究。曾有公司提出與我們合作開展抗腫瘤藥拉帕替尼仿制藥的研究。盡管多家公司都在仿制這種藥，我通過閱讀國內外文獻、分析認為這種仿制藥的臨床應用前景并不好，它無法超越已經上市的其他靶向藥的療效，于是選擇了另一個療效可能更好、更有臨床應用前景的小分子酪氨酸激酶滅活劑進行研究，經過十年的努力，最終證實了其療效優于HER2陽性晚期乳腺癌標準治療藥物拉帕替尼，從而建立了二線治療新的標準方案。
因此，研究者應該以獨特的眼光來精心設計和實施研究方案，并確保臨床研究全過程的質量，才能提升研究的成功率。
培育臨床與基礎結合的原創科研能力
Q1：您作為抗癌藥物臨床方案制定的大家，是我國乃至世界腫瘤化療藥物尤其是乳腺癌藥物研究的領軍者，極大提升了我國創新藥臨床試驗的規范化，推動了抗腫瘤新藥研究破繭成蝶實現跨越發展。可否分享下您多年來從事腫瘤藥物研究的心路歷程，您在這過程中克服了哪些困難？
剛開始進入這個領域的時候，手術是國內當時解決腫瘤的主要手段，腫瘤藥物臨床研究領域基本一片空白。
當時手術和放射治療已經經過幾十年探索，手術技術日益精進，但乳腺癌患者的5年生存率卻一直徘徊在50%左右。腫瘤內科卻暗藏機遇。乳腺癌患者的主要死因是肝臟、肺臟和腦的遠處轉移。系統性藥物治療能防止轉移發生，從而降低患者死亡率。因此，腫瘤藥物臨床研究大有可為。
通過閱讀國外文獻，我關注到從上個世紀70年代末，國際上顯著加大乳腺癌新藥研發，涌現出了新的治療方案可以提高生存率。90年代初，腫瘤分子生物學研究興起，人類基因組計劃開始實施，使得基于基因分型的個體化治療或精準治療成為未來研究的方向。
因此，我們團隊迅速申請了國家十五攻關課題 ——《惡性腫瘤個體化治療的基礎和臨床研究》，在國內首先開展了惡性腫瘤的個體化治療研究。特別是在乳腺癌領域，開展了基于分子分型的個體化治療研究，取得了一系列研究成果并應用于臨床，推動了我國乳腺癌治療的不斷進步。
經過了幾代人的不懈努力，腫瘤內科研究已迅速發展成為繼手術、放射治療后最重要的腫瘤治療手段和學科之一，吸引了更多人才加入。
不管在任何領域，如果能夠眼光放遠，善于搜集捕捉研究信息，科學預測研究方向，行行能夠出狀元。
Q2：您直接從事臨床，所以很多的研究能從臨床的問題出發。對于加強臨床和基礎的結合，您有哪些現實可行的思考和做法？
臨床醫生開展臨床研究的優勢是能夠直面病人，在臨床實踐中發現問題，開展解決實際問題的創新研究比簡單重復已有的結果更有意義。
舉例來說，對激素受體陽性晚期乳腺癌，內分泌藥物聯合mTOR抑制劑方案被批準的適應證是用于絕經后患者。我們通過查閱文獻，還沒有在絕經前患者中開展研究。在國外，80%左右的晚期乳腺癌患者是絕經后，而在我國，絕經前患者的比例超過一半。為了解決這一問題，我們開展了一項研究者發起的全國多中心臨床研究，比較mTOR抑制劑聯合內分泌治療與單用內分泌治療對絕經前激素受體陽性晚期乳腺癌的療效，結果發現，mTOR抑制劑聯合內分泌治療效果優于單用內分泌治療。這項研究盡管樣本量不大，但是臨床應用性強。這一原創性研究結果發表在《美國醫學會雜志-腫瘤學》（JAMA Oncology）（影響因子33）。
實踐證明，創新性研究不一定來自很大的樣本量。學科帶頭人要有敏銳的嗅覺，及時發現所在領域的臨床問題，引導年輕人開展創新性研究，幫助他們迅速成長。
Q3：除了抗腫瘤藥的研究，您在乳腺癌的個性化篩查等方面有很多的創新，能夠簡單介紹一下相關情況嗎？
過去30年，在乳腺癌治療領域，學界公認的進展主要有兩方面：一是篩查和早診，二是綜合治療。
我們開展的第一項創新性工作是推進乳腺癌的個體化篩查和早診。國際指南推薦的乳腺癌篩查方式是X線。這種方式更適合以老年女性為主的西方患者，她們大多為脂肪型乳房。而中國乳腺癌患者較為年輕，以致密型乳房為主，用X線篩查存在漏診的情況。我們提出對我國年輕女性采用穿透性更好、定位更準確的超聲進行篩查，通過開展前瞻性研究得出結果：這一篩查手段的調整可以將乳腺癌一期診斷率從20%提高到超過60%。根據這一結果，中國女性的乳腺癌個體化篩查方案作了調整：45歲以下的女性以超聲篩查為主，45歲以上的可以X線篩查為主，同時結合超聲。
我們開展的第二項創新性工作是推進乳腺癌個體化治療。考慮到乳腺癌至少有4種最主要的亞型，我們提出乳腺癌的個體化治療或精準治療，針對不同亞型采用不同的治療策略。
我們在全球率先開展針對愈后最差的三陰性乳腺癌的前瞻性對比研究，發現相較于非鉑的治療方案，含鉑的治療方案能夠明顯延長三陰性乳腺癌患者生存期，并將這一結果發表在《腫瘤學年鑒》（Annals of Oncology）雜志。后來國內外開展的多中心研究也印證了含鉑的方案對三陰型乳腺癌治療效果更好。這一研究使得鉑類藥物聯合紫杉類藥或吉西他濱的兩藥聯合方案（成為治療晚期三陰性乳腺癌的國際的標準聯合方案之一，國內的乳腺癌診療指南也隨之作了調整，這就是個體化治療。
通過提高患者早診率和個體化的精準治療，目前我院乳腺癌病人的整體5年生存率已超93%，已經達到國際領先水平。我們將進一步在全國推廣這些新理念，力求惠及更多患者。
營造人才輩出各顯其能的良好氛圍
Q1：任何學科發展都不能忽視人才培養，過去幾十年以來，在您領導的乳腺癌新藥研發領域，一直保持著人才代代迭出、接續奮斗的良好局面，這離不開您的謀劃布局。請您分享在梯隊建設方面的思考和實踐。
團隊和個人的表現是相輔相成的。團隊建設對個人成長非常重要。我一直在科室倡行各有所長、互相協作的理念，既注重保護每個人的積極性，又鼓勵大家群策群力解決問題。經過多年培養，我們科室涌現出長江學者、北京市十大杰出青年、北京市優秀人才青年骨干、各學會的主委等許多能夠獨當一面的優秀人才，大家相互分享研究經驗，因此個人的發展又帶動科室成為國內乳腺癌領域首屈一指的優秀團隊。
以發展的眼光來看，人才隊伍建設一定是長江后浪推前浪，青出于藍而勝于藍。年輕人思維活躍，富有創新精神。我在跟他們的交流中，時常能碰撞出意想不到的火花，得到很多的啟發。我們團隊的大多數文章是由年輕人擔任論文第一作者。學科帶頭人要著眼于學科長遠發展，切忌搶占年輕人的成果，要給年輕人更多的機會，多鼓勵幫助他們成長。
文字整理：高翠峰 張倩 王衛 陳南希
圖片：朱興鑫
訪談：高翠峰
