基礎醫學研究所王曉月研究團隊在Genome Biology雜志
發表鑒定調控腫瘤風險SNP變異的高通量研究方法
基礎醫學研究所王曉月教授帶領的團隊與芝加哥大學Kevin White實驗室合作，使用了一種新方法解析GWAS位點調控基因表達的功能。這項研究于10月23日發表在Genome Biology上。他們改進了一種叫做STARR-seq的高通量實驗方法，系統性地鑒定了與癌癥風險相關的SNP中具有調控基因表達功能的SNP。
全基因組關聯分析（genome-wide association studies, GWAS）已經被廣泛用于復雜疾病的遺傳位點的分析。然而，GWAS發現的復雜疾病相關的遺傳變異，即單核苷酸多態性（SNP）位點大多位于基因的非編碼區，并且同一區域中連鎖的遺傳變異（SNP）位點可多達成百上千個，如何從中找到真正與疾病相關的SNP，并從生物學上詮釋其功能及其與疾病的關系，是后GWAS時代的重大挑戰之一。
STARR-seq方法最初由奧地利科學家Alexander Stark發明，可用于在果蠅的全基因組篩查有增強子活性的DNA片段。原理是利用增強子調控靶基因表達不依賴于空間和距離的特性，將增強子克隆在報告基因之后，以增強子本身作為報告基因的一部分，通過測序檢測不同增強子的自身表達從而判斷不同增強子的活性。本項目的研究團隊在此方法基礎上進行了改進，使其不僅可以靶向鑒定特定目標DNA片段的調控活性，還能特異地比較含有SNP兩種基因型的片段活性的差異，因此可以用于大規模的鑒定影響調控活性的SNP位點（下文稱為調控型SNP）。
研究團隊運用此方法，從10673個位于GWAS癌癥風險相關區域的SNP中鑒定出70個調控性SNP位點。與DNA元件百科全書 (ENCyclopedia Of DNA Elements, ENCODE)的數據比對發現，這些位點在轉錄因子結合區域富集，并更有可能破壞轉錄因子結合。這些證據提示它們可能通過影響其所在區域結合轉錄因子的能力，從而改變該區域的調控活性。研究團隊還對其中兩個SNP進行了深入的研究。一個是乳腺癌風險相關的SNP rs11055880，發現它在一個遠程作用的增強子中，能調節ATF7IP的基因表達。另一個是位于PDE4B內含子區域的兒童白血病風險位點rs12142375，發現它能調控PDE4B基因的表達，其中G等位基因對應較高的增強子活性，白血病患者中的基因數據也證實了這一調控趨勢。
在國家自然科學基金，中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程（2016-I2M-1-005）以及基礎所科研啟動經費等項目的資助下，王曉月教授與芝加哥大學的Kevin White教授等合作研究，建立了大規模鑒定調控型SNP的篩選分析方法，有助于今后解析非編碼區變異的生物學功能。本研究所發現的癌癥風險相關的調控型SNP，也有助于理解癌癥風險的復雜調控機制，未來可能幫助癌癥的風險評估。
文章鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-017-1322-z
（基礎醫學研究所）
