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【醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程進(jìn)展快報(bào) 第66期】

   北京時(shí)間2019年11月26日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所生物化學(xué)與分子生物學(xué)系/醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室劉德培團(tuán)隊(duì)在 Nature Cell Biology雜志上發(fā)表了題為“Diurnal oscillations of endogenous H₂O₂ sustained by p66^Shc regulate circadian clocks”的文章，第一次揭示了氧化還原信號在一個(gè)近日節(jié)律周期（24小時(shí)）內(nèi)的變化規(guī)律，找到了氧化還原信號節(jié)律和經(jīng)典生物節(jié)律轉(zhuǎn)錄翻譯負(fù)反饋調(diào)控機(jī)制之間直接耦合的關(guān)鍵點(diǎn)，證明了氧化還原信號節(jié)律在生物節(jié)律中的重要生理作用。

 
   眾所周知，幾乎所有生命活動(dòng)都具有生物節(jié)律振蕩現(xiàn)象，其背后的機(jī)制目前存在兩種理論，一種是已經(jīng)被諾獎(jiǎng)?wù)J可的基于基因轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄翻譯負(fù)反饋環(huán)路（TTFL），另一種是機(jī)制尚不清楚的基于代謝的氧化還原振蕩子，兩種機(jī)制之間是否存在直接聯(lián)系已經(jīng)被業(yè)界探索和討論了很長一段時(shí)間卻仍懸而未決。

   該團(tuán)隊(duì)對單個(gè)細(xì)胞以及小鼠肝臟內(nèi)的過氧化氫（H₂O₂）水平在不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn) H₂O₂水平呈現(xiàn)近日節(jié)律振蕩。研究人員采用巧妙篩選策略，發(fā)現(xiàn)核心生物節(jié)律調(diào)控分子CLOCK蛋白可以直接感受內(nèi)源性H₂O₂的振蕩。通過構(gòu)建點(diǎn)突變小鼠證明半胱氨酸195位點(diǎn)可以直接被內(nèi)源性H₂O₂有節(jié)律地氧化修飾，而這一修飾對于正常的生物節(jié)律不可或缺。該團(tuán)隊(duì)還證明此前該實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)的表觀修飾酶SIRTUIN家族中SIRT1的下游分子p66^Shc蛋白是內(nèi)源性H₂O₂節(jié)律振蕩的關(guān)鍵因子，敲除該關(guān)鍵因子可以擾亂內(nèi)源性H₂O₂節(jié)律、破壞CLOCK氧化還原修飾的正常振蕩節(jié)律和生物鐘功能，最終導(dǎo)致小鼠肝臟轉(zhuǎn)錄組振蕩重塑，增加小鼠自由周期時(shí)長，影響光照對于小鼠節(jié)律行為的重新調(diào)定。該研究第一次真正彌合了不依賴于轉(zhuǎn)錄的氧化還原振蕩節(jié)律和依賴于轉(zhuǎn)錄的轉(zhuǎn)錄翻譯負(fù)反饋環(huán)路（TTFL）機(jī)制兩大學(xué)術(shù)觀點(diǎn)之間的鴻溝，大大增加了人們對于驅(qū)動(dòng)生物節(jié)律振蕩的根本機(jī)制的認(rèn)識。

鑒于該研究工作的意義，瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)Ueli Schibler教授在同期Nature Cell Biology雜志上發(fā)表評論，高度評價(jià)了該工作，認(rèn)為該工作“事實(shí)上幫助核實(shí)了在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)存在獨(dú)立于轉(zhuǎn)錄翻譯負(fù)反饋環(huán)路的氧化還原振蕩子”，并認(rèn)為“即便在缺乏CRY和PER蛋白的情況下，野生型CLOCK和BMAL1也可以有節(jié)律地激活下游基因，而CLOCKC195S突變則喪失了這一功能”。(評論鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0430-2)

劉德培課題組2011級直博生裴建飛（右三），2016級直博生李勛凱（左一）和2015級直博生李文琪（左二）為并列第一作者，劉德培院士（左三）和陳厚早教授（右二）為共同通訊作者。

   本研究的合作者有原中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所生理系曹濟(jì)民課題組（現(xiàn)山西醫(yī)科大學(xué)），北京生命科學(xué)研究所張二荃課題組，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心楊靖研究員，以及Scripps研究所的Kate S. Carroll研究員。本研究得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院創(chuàng)新工程(CIFMS 2017-I2M-1-008, 2016-I2M-1-015、2016-I2M-1-011)、基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)（2019-RC-HL-006）、國家自然科學(xué)基金(91849207, 81701387, 91639304, 31471126、31571193)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)表觀遺傳學(xué)研究中心(2017PT31035、2018PT31015)、國家博士后科研基金專項(xiàng)資助(2017T100051)和青年人才獎(jiǎng)勵(lì)項(xiàng)目的資助。

   文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0420-4

（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）