【醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程進(jìn)展快報 第50期】
近日，藥物所“天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室”再帕爾·阿不力孜科研團(tuán)隊在質(zhì)譜分子成像技術(shù)及其在食管癌代謝研究領(lǐng)域取得的創(chuàng)新成果，分別在《Adv Sci》《P Natl Acad Sci USA》和《Analytical Chem》等國際權(quán)威期刊發(fā)表。在第十七屆中國國際科學(xué)儀器及實驗室裝備展中，該團(tuán)隊自主研發(fā)的空氣動力輔助離子化質(zhì)譜成像裝置榮獲中國儀器儀表行業(yè)協(xié)會評選的“自主創(chuàng)新金獎”。
針對生物組織中代謝物種類多樣、理化性質(zhì)各異、含量差異大等特點，研究團(tuán)隊改進(jìn)了AFAI技術(shù)的氣流傳輸系統(tǒng)和優(yōu)化噴霧溶劑組成，與高分辨質(zhì)譜聯(lián)用，并且自主研發(fā)了具有集成數(shù)據(jù)處理和信息挖掘功能的質(zhì)譜成像軟件系統(tǒng)（Mass Imager），建立了生物組織中代謝物免標(biāo)記、高靈敏、高覆蓋的成像分析與功能識別的AFADESI-MSI新方法，使其檢測靈敏度提高至pg級水平、含量動態(tài)范圍跨越3個數(shù)量級，覆蓋十多個種類、1500余個代謝物；比較完整地檢測出同一代謝通路中大多數(shù)功能代謝物，并精確表征與識別其在組織亞區(qū)域的分布特征（圖1）（Advanced Science, 2018, 5,1800250；Anal. Chem. Acta, 2018, 1015: 50-57）。此外，采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法，以內(nèi)源性代謝物為天然內(nèi)標(biāo)，建立了虛擬校正定量質(zhì)譜成像分析新方法，解決了生物組織中難以添加內(nèi)標(biāo)化合物的技術(shù)難題，實現(xiàn)了整體動物體內(nèi)藥物的準(zhǔn)確定量成像分析（Anal. Chem., 2019, 91 (4): 2838-2846）。
圖1. 大鼠腦組織切片中代表性功能代謝物的質(zhì)譜成像圖
腫瘤細(xì)胞通過代謝重編程以適應(yīng)其惡性增殖，是其區(qū)別于正常細(xì)胞的重要特征，因此腫瘤代謝的深入表征能夠為研究其發(fā)病機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)潛在診療靶點提供新的契機(jī)。該團(tuán)隊建立了基于AFADESI-MSI技術(shù)的空間分辨代謝組學(xué)方法，并提出了“下游代謝物關(guān)聯(lián)上游代謝酶”的腫瘤代謝表征策略，深入分析代謝通路，結(jié)合免疫組化驗證，發(fā)現(xiàn)相關(guān)代謝通路及其代謝酶（如:PYCR2、FASN、GLS、HD、ODC和UPase1等）在食管癌組織中發(fā)生了紊亂，其中PYCR2和UPase1是首次被發(fā)現(xiàn)在食管癌中異常表達(dá)；圖2為谷氨酰胺代謝的表征結(jié)果。上述結(jié)果為研究食管癌的發(fā)病機(jī)制提供了代謝水平的分子依據(jù)，并為食管癌的診療干預(yù)提供了新的潛在靶點（PNAS, 2019, 116(1): 52-57）。
圖2. 原位可視化表征谷氨酰胺代謝通路中關(guān)鍵代謝物及代謝酶的結(jié)果
上述研究成果在生物組織中低含量代謝物的質(zhì)譜成像檢測、質(zhì)譜成像海量數(shù)據(jù)可視化處理和質(zhì)譜成像定量分析等關(guān)鍵技術(shù)方面取得了突破進(jìn)展；拓展了質(zhì)譜成像技術(shù)，使其成為一種高通量的分子定位與功能識別的分子組織學(xué)研究工具。此外，基于質(zhì)譜成像技術(shù)的原位代謝組學(xué)方法，可更全面和高通量地表征腫瘤的微區(qū)代謝改變并發(fā)現(xiàn)其潛在功能，從而為研究腫瘤代謝機(jī)制提供了新思路和新視角。
上述研究成果由再帕爾·阿不力孜研究員的科研團(tuán)隊完成，賀玖明副研究員、博士生孫成龍、宋肖煒和碩士生黃羅嬌等分別作為相關(guān)論文的第一作者或通訊作者做出重要貢獻(xiàn)，具體排名見論文。上述研究工作得到了清華大學(xué)王曉浩教授、唐飛副教授課題組，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院王綠化教授、詹啟敏院士及宋詠梅教授課題組、河南林縣食管癌醫(yī)院焦廣根教授以及科邁恩（北京）科技有限公司和維科托（北京）科技有限公司等合作單位和人員的大力幫助；獲得了國家自然科學(xué)基金重點及面上項目（21335007；81373370；81773678）、國家重大科學(xué)儀器設(shè)備開發(fā)專項（2016YFF0100304）和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程項目(2016-I2M-1-009)的資助。
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（藥物研究所）
