2020年10月14日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院酶與天然藥物生物催化重點實驗室戴均貴團隊與新藥作用機制研究與藥效評價北京市重點實驗室葉菲團隊合作在Nature Communications在線發(fā)表了題為“Exploring and applying the substrate promiscuity of a C-glycosyltransferase in the chemo-enzymatic synthesis of bioactive C-glycosides”的論文，報道了一來源于中藥蘆薈的新穎C-糖基轉(zhuǎn)移酶可罕見地對不含酰基的芳香酚類化合物進行高效C-糖基化，結(jié)合化學(xué)法合成了具有良好SGLT2抑制活性和選擇性的新穎C-糖苷，該研究對糖尿病創(chuàng)新藥物的發(fā)現(xiàn)及綠色合成具有重要意義。
C-糖基是多種臨床藥物及活性天然產(chǎn)物的必需藥效基團。C-糖苷在自然界中分布局限、結(jié)構(gòu)多樣性不足，同時化學(xué)法C-糖基化面臨選擇性差、基團保護與脫保護等挑戰(zhàn)，路線長、成本高，而酶法可克服上述不足。戴均貴研究團隊?wèi)?yīng)用轉(zhuǎn)錄組學(xué)等技術(shù)從蘆薈中發(fā)掘到一個新穎C-糖基轉(zhuǎn)移酶（AbCGT），該酶能高效催化多種不含酰基的芳香苷元進行C-糖基化。研究者利用化學(xué)法一步合成多種苷元，再利用酶法高效選擇性引入C-糖基，實現(xiàn)了多種新穎C-糖苷的酶-化學(xué)法合成。葉菲團隊針對C-糖苷對分子靶點SGLT2的生物活性及其作用特征進行了研究，發(fā)現(xiàn)了16個具較強SGLT2抑制活性的新穎C-糖苷，并探討了構(gòu)效關(guān)系。通過進一步SGLT2選擇性評價和3種動物模型的血糖水平控制效果評價，發(fā)現(xiàn)了一個具有藥物開發(fā)潛力的新穎C-糖苷。在此基礎(chǔ)上，研究者構(gòu)建了全細(xì)胞催化合成體系，活性C-糖苷理論產(chǎn)量可達3.95 g/L，實現(xiàn)了其綠色、經(jīng)濟合成。該研究不僅為C-糖基轉(zhuǎn)移酶的實際應(yīng)用提供了方向，亦為糖尿病創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)提供了先導(dǎo)化合物。
抗糖尿病活性C-糖苷的酶-化學(xué)法合成
藥物研究所戴均貴研究員、葉菲研究員、解可波副研究員為該文的共同通訊作者，解可波與張曉琳博士為論文的共同第一作者。該項目得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（CIFMS-2016-I2M-3-012）、國家自然科學(xué)基金、重大新藥創(chuàng)制與合成生物學(xué)學(xué)科建設(shè)專項等項目資助。
論文鏈接：https://www-nature-com-443.webvpn.cams.cn/articles/s41467-020-18990-9
文字|藥物所
