曹雪濤院士課題組發(fā)現(xiàn)
天然免疫白細胞介素12表達調(diào)控的表觀機制
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所免疫學(xué)系暨醫(yī)科院免疫治療研究中心曹雪濤院士課題組對天然免疫反應(yīng)中白細胞介素12（IL-12）的選擇性表達機制進行研究，發(fā)現(xiàn)巨噬細胞中核定位的碳酸酐酶6B（CA-VI B）促進IL-12表達的新型表觀調(diào)控機制。相關(guān)論文以“Nuclear carbonic an-hydrase 6B associates with PRMT5 to epigenetically promote IL-12 expression in inna-te response”為題，于2017年8月8日發(fā)表在美國科學(xué)院院刊PNAS上（Proc Natl Acad Sci USA., 114(32):8620-8625.）
天然免疫反應(yīng)是機體抵抗病原體入侵的第一道防線，對于維持機體健康具有重要作用。胞內(nèi)菌感染是一種嚴重威脅人類健康的感染性疾病類型，廣泛存在的革蘭氏陽性李斯特菌可以導(dǎo)致嚴重的李斯特菌病甚至死亡。李斯特菌在體內(nèi)主要感染巨噬細胞，促進巨噬細胞分泌IL-12，TNF-α和IL-6，分泌的IL-12可以激活NK細胞和Th1細胞分泌IFN-γ，促進病原體清除。巨噬細胞有效的免疫應(yīng)答在促進機體抗感染維持免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。然而，免疫反應(yīng)如何精確激活和及時消退，從而維持免疫平衡的機制仍然沒有被完全闡明。巨噬細胞激活后多種細胞因子產(chǎn)生的信號通路相似，機體是如何選擇性調(diào)控不同細胞因子表達的機制問題仍然沒有解決。當(dāng)前，基因表達的表觀調(diào)控機制在天然免疫和炎癥中所起的作用越來越受到關(guān)注，成為研究的熱點之一。表觀調(diào)控包括DNA修飾，組蛋白轉(zhuǎn)錄后修飾（PTMs），ATP依賴的染色質(zhì)重塑以及非編碼RNA（non coding RNA，ncRNA），它們通過協(xié)同的方式影響染色質(zhì)的開放狀態(tài)，進而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄參與多種免疫反應(yīng)進程。以表觀調(diào)控作為切入點，深入研究天然免疫反應(yīng)的精確調(diào)控機制，將為感染性疾病的研究和有效治療提供新的視角。
在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-003）、國家自然科學(xué)基金等的資助下，曹雪濤院士與許佳博士、許小青博士等進行合作，以李斯特菌感染為研究模型，對天然免疫反應(yīng)中巨噬細胞精確的免疫應(yīng)答分子機制開展研究。在該課題組前期研究E選擇素 （E-selectin）調(diào)控巨噬細胞活化中通過芯片篩選發(fā)現(xiàn)李斯特菌感染后，E選擇素缺失小鼠腹腔巨噬細胞中碳酸酐酶6（ Car6 ）的表達顯著下降。 Car6 有兩種表達類型，一種是分泌型的A型CA- VI（由 Car6-a 編碼），另一種是定位在細胞內(nèi)的B型CA-VI（由 Car6-b 編碼）；進一步對 Car6 在免疫細胞中的表達譜進行分析，發(fā)現(xiàn)只有 Car6-b 表達在免疫細胞中，特別是在巨噬細胞中高表達且主要定位在細胞核中。通過體外功能篩選，發(fā)現(xiàn) Car6-b 促進天然免疫刺激下巨噬細胞中IL-12表達；用李斯特菌感染模型進行體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)， Car6 敲除小鼠清除李斯特菌能力顯著降低，死亡率顯著增多；隨后的機制研究表明李斯特菌感染時，巨噬細胞中核定位的CA- VIB通過與蛋白精氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）相互作用，選擇性減少 Il12 啟動子區(qū)組蛋白H3第8位精氨酸對稱性二甲基化（H3R8me2s）修飾，進而促進 Il12 啟動子區(qū)染色質(zhì)的開放狀態(tài)，促進轉(zhuǎn)錄因子c-Rel與 Il12b 啟動子區(qū)的結(jié)合，最終選擇性促進IL-12的表達。
該研究揭示了一種全新的IL-12表達調(diào)控機制，即CA-VI B通過與PRMT5相互作用以表觀修飾的機制促進IL-12的表達，拓展了表觀修飾調(diào)控天然免疫應(yīng)答的作用和機制研究。這一結(jié)果表明CA-VI B在天然免疫反應(yīng)中發(fā)揮促進作用，為感染性疾病的研究和治療提供新的潛在靶點和研究思路。
文章鏈接http://www.pnas.org/content/114/32/8620.long。
（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）
