基礎(chǔ)醫(yī)學研究所免疫系曹雪濤院士課題組發(fā)現(xiàn)
甲基化轉(zhuǎn)移酶NSD3增強抗病毒天然免疫及新機制
11月3日《實驗醫(yī)學雜志》（Journal of Experimental Medicine）在線發(fā)表了中國醫(yī)學科學院基礎(chǔ)醫(yī)學研究所免疫學系曹雪濤院士課題組的新論文，報道了甲基化轉(zhuǎn)移酶NSD3增強抗病毒天然免疫功能的新發(fā)現(xiàn)。
干擾素在抗病毒免疫反應中發(fā)揮著重要作用，干擾素調(diào)節(jié)因子3 (Interferon regulatory factor 3, IRF3) 是調(diào)控I 型干擾素產(chǎn)生的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，如果能夠發(fā)現(xiàn)和鑒定IRF3的調(diào)控因子對于控制宿主抗病毒免疫反應和潛在臨床應用防治病毒性感染疾病具有重要意義。IRF3轉(zhuǎn)錄信號存在多種調(diào)控方式，以往報道的主要是磷酸化、泛素化、蘇木化等傳統(tǒng)的翻譯后修飾（Post-tr-anslational modifications, PTMs），但非傳統(tǒng)的PTMs（如甲基化、乙酰化等）未有報道。蛋白質(zhì)甲基化是一種重要的PTMs，尤其是蛋白質(zhì)賴氨酸甲基化在調(diào)控胞內(nèi)信號和分子功能方面發(fā)揮重要作用。近年來，非組蛋白賴氨酸甲基化備受關(guān)注，尤其一些重要的轉(zhuǎn)錄因子可以被蛋白賴氨酸甲基化轉(zhuǎn)移酶所甲基化，決定其轉(zhuǎn)錄活性。對于IRF3 是否存在甲基化修飾、甲基化對于其轉(zhuǎn)錄活性的影響以及其受何種甲基化酶作用的研究目前仍處于空白。
中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程（2016-12M-1-003）和國家自然科學基金重大項目等支持下，曹雪濤院士與王春梅副研究員首先發(fā)現(xiàn)了IRF3存在甲基化修飾。通過質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)了IRF3的三個甲基化位點，并鑒定出了一個病毒特異性誘導的IRF3甲基化位點（Lys366），并證明K366單甲基化在IRF3轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮重要功能。發(fā)現(xiàn)核受體結(jié)合域蛋白家族成員甲基化轉(zhuǎn)移酶 NSD3可直接結(jié)合IRF3并甲基化IRF3。 NSD3介導的IRF3 K366單甲基化增強了IRF3的轉(zhuǎn)錄活性和干擾素的產(chǎn)生。NSD3缺失的小鼠顯示出較低的抗病毒能力。機制研究發(fā)現(xiàn)：NSD3可顯著增強病毒誘導的IRF3磷酸化，并且這種效應依賴于NSD3介導的K366甲基化；NSD3介導的IRF3的甲基化和NSD3介導的IRF3磷酸化的維持均發(fā)生在細胞核內(nèi)。由此提出NSD3介導的IRF3分子調(diào)控事件發(fā)生在細胞核內(nèi)；經(jīng)過篩選，進一步發(fā)現(xiàn)蛋白磷酸酶PP1cc存在核定位，在核內(nèi)IRF3 可結(jié)合PP1cc，NSD3可阻斷IRF3和PP1cc結(jié)合，抑制PP1cc介導IRF3去磷酸化；在分子事件發(fā)生的時空上，核內(nèi)的IRF3的磷酸化和IRF3與PP1cc的結(jié)合均發(fā)生在IRF3的甲基化之前。因此，該課題組提出一種新型的IRF3的調(diào)控機制：NSD3結(jié)合IRF3并誘導IRF3甲基化，打破IRF3的PP1cc的結(jié)合，維持了IRF3的磷酸化狀態(tài)，從而促進IRF3轉(zhuǎn)錄活性和抗病毒效應。
本研究首次揭示了一種新型的IRF3調(diào)控PTM修飾方式（IRF3甲基化），并發(fā)現(xiàn)甲基化轉(zhuǎn)移酶NSD3介導了IRF3甲基化和抗病毒效應。 本研究將進一步豐富了IRF3的調(diào)控機制和天然免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，拓展了非組蛋白賴氨酸甲基化修飾的調(diào)控作用和機制，為臨床病毒性感染的防治提供新的思路和潛在藥靶。
文章相關(guān)信息：
The methyltransferase NSD3 promotes antiviral innate immunity via direct lysine methylation of IRF3
J Exp Med, Published November 3, 2017
（基礎(chǔ)醫(yī)學研究所）
