近日，國際生物學權(quán)威期刊《自然?通訊》在線發(fā)表中國醫(yī)學科學院藥物研究所天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室崔冰、胡卓偉研究團隊的最新研究成果《 TRIB3 supports breast cancer stemness by suppressing FOXO1 degradation and enhancing SOX2 transcription》。
該研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境存在的慢性炎癥、缺氧、低糖等因素可經(jīng)應(yīng)激響應(yīng)蛋白假性激酶 Tribble 3（TRIB3）增強乳腺腫瘤干性。乳腺癌干細胞（BCCs）的存在是腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)鍵原因，抑制腫瘤干性可能為降低乳腺癌復(fù)發(fā)及減少癌細胞耐藥的發(fā)生提供新策略。研究發(fā)現(xiàn)，高表達 TRIB3 的乳腺癌患者惡性進展程度高；乳腺腫瘤干細胞亞群比較非干細胞亞群表達增加。采用體外成球、體內(nèi)成瘤及多種分子藥理學實驗證實：高表達TRIB3通過與AKT相互作用影響 FOXO1-AKT相互作用，抑制FOXO1磷酸化、泛素化以及經(jīng)SKP2、NEDD4L介導(dǎo)的泛素化降解；核內(nèi)堆積的FOXO1促進乳腺癌關(guān)鍵干性因子SOX2轉(zhuǎn)錄表達，后者亦可激活FOXO1轉(zhuǎn)錄形成正反饋調(diào)控通路；在FOXO1和SOX2的協(xié)同作用下，TRIB3高表達的乳腺腫瘤干性能力顯著提升。采用腫瘤細胞系、自發(fā)乳腺癌小鼠來源的原代腫瘤及PDX模型，研究驗證TRIB3-AKT相互作用阻斷肽可促進FOXO1降解、抑制SOX2表達，從而降低乳腺腫瘤干性。該研究重點解析應(yīng)激腫瘤微環(huán)境經(jīng) TRIB3促進腫瘤干性增強的作用機制，為治療TRIB3過度表達的乳腺癌提供新的策略。
圖 高表達TRIB3阻礙FOXO1-AKT相互作用，導(dǎo)致核內(nèi)FOXO1和SOX2大量堆積，促進乳腺腫瘤干性增強，加速腫瘤發(fā)展進程
該項成果獲得中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程(CIFMS 2016-I2M-3-008、2016-I2M-1-007)、中國醫(yī)學科學院代謝紊亂和腫瘤發(fā)生相關(guān)機制和靶點發(fā)現(xiàn)研究重點實驗室（2017PT31046）等基金資助。崔冰研究員、胡卓偉研究員為該論文的通訊作者，于金梅助理研究員、孫巍助理研究員及博士研究生王振賀為共同第一作者。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-13700-6
（藥物研究所）
