北京時間2019年11月26日，中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所生物化學與分子生物學系/醫(yī)學分子生物學國家重點實驗室劉德培團隊在 Nature Cell Biology雜志上發(fā)表了題為“Diurnal oscillations of endogenous H2O2 sustained by p66Shc regulate circadian clocks”的文章，第一次揭示了氧化還原信號在一個近日節(jié)律周期（24小時）內(nèi)的變化規(guī)律，找到了氧化還原信號節(jié)律和經(jīng)典生物節(jié)律轉錄翻譯負反饋調(diào)控機制之間直接耦合的關鍵點，證明了氧化還原信號節(jié)律在生物節(jié)律中的重要生理作用。
眾所周知，幾乎所有生命活動都具有生物節(jié)律振蕩現(xiàn)象，其背后的機制目前存在兩種理論，一種是已經(jīng)被諾獎認可的基于基因轉錄的轉錄翻譯負反饋環(huán)路（TTFL），另一種是機制尚不清楚的基于代謝的氧化還原振蕩子，兩種機制之間是否存在直接聯(lián)系已經(jīng)被業(yè)界探索和討論了很長一段時間卻仍懸而未決。
該團隊對單個細胞以及小鼠肝臟內(nèi)的過氧化氫（H2O2）水平在不同時間點進行測定，發(fā)現(xiàn) H2O2水平呈現(xiàn)近日節(jié)律振蕩。研究人員采用巧妙篩選策略，發(fā)現(xiàn)核心生物節(jié)律調(diào)控分子CLOCK蛋白可以直接感受內(nèi)源性H2O2的振蕩。通過構建點突變小鼠證明半胱氨酸195位點可以直接被內(nèi)源性H2O2有節(jié)律地氧化修飾，而這一修飾對于正常的生物節(jié)律不可或缺。該團隊還證明此前該實驗室發(fā)現(xiàn)的表觀修飾酶SIRTUIN家族中SIRT1的下游分子p66Shc蛋白是內(nèi)源性H2O2節(jié)律振蕩的關鍵因子，敲除該關鍵因子可以擾亂內(nèi)源性H2O2節(jié)律、破壞CLOCK氧化還原修飾的正常振蕩節(jié)律和生物鐘功能，最終導致小鼠肝臟轉錄組振蕩重塑，增加小鼠自由周期時長，影響光照對于小鼠節(jié)律行為的重新調(diào)定。該研究第一次真正彌合了不依賴于轉錄的氧化還原振蕩節(jié)律和依賴于轉錄的轉錄翻譯負反饋環(huán)路（TTFL）機制兩大學術觀點之間的鴻溝，大大增加了人們對于驅動生物節(jié)律振蕩的根本機制的認識。
鑒于該研究工作的意義，瑞士日內(nèi)瓦大學Ueli Schibler教授在同期Nature Cell Biology雜志上發(fā)表評論，高度評價了該工作，認為該工作“事實上幫助核實了在哺乳動物細胞內(nèi)存在獨立于轉錄翻譯負反饋環(huán)路的氧化還原振蕩子”，并認為“即便在缺乏CRY和PER蛋白的情況下，野生型CLOCK和BMAL1也可以有節(jié)律地激活下游基因，而CLOCKC195S突變則喪失了這一功能”。(評論鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0430-2)
劉德培課題組2011級直博生裴建飛（右三），2016級直博生李勛凱（左一）和2015級直博生李文琪（左二）為并列第一作者，劉德培院士（左三）和陳厚早教授（右二）為共同通訊作者。
本研究的合作者有原中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所生理系曹濟民課題組（現(xiàn)山西醫(yī)科大學），北京生命科學研究所張二荃課題組，國家蛋白質(zhì)科學中心楊靖研究員，以及Scripps研究所的Kate S. Carroll研究員。本研究得到了中國醫(yī)學科學院創(chuàng)新工程(CIFMS 2017-I2M-1-008, 2016-I2M-1-015、2016-I2M-1-011)、基本科研業(yè)務費（2019-RC-HL-006）、國家自然科學基金(91849207, 81701387, 91639304, 31471126、31571193)、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學表觀遺傳學研究中心(2017PT31035、2018PT31015)、國家博士后科研基金專項資助(2017T100051)和青年人才獎勵項目的資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41556-019-0420-4
（基礎醫(yī)學研究所）
