2月12日，Journal of Clinical Investigation雜志在線刊出題為“STAT3/p53 pathway activation disrupts IFN-β-induced dormancy in tumor-repopulating cells”的論文，基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所劉玉英副研究員和兩名研究生呂家迪和劉金燕為本文的并列第一作者，黃波教授為通訊作者。
機(jī)體腫瘤細(xì)胞在遭受化療藥物、放療照射或免疫細(xì)胞攻擊時(shí)，具有干性的腫瘤種子細(xì)胞（如蟻群中的蟻后）進(jìn)入睡覺即休眠狀態(tài)，而對(duì)外界的各種攻擊無應(yīng)答，進(jìn)而逃過放化療以及機(jī)體免疫攻擊，成為臨床腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的根本原因。不管腫瘤休眠的重要性，迄今為止，對(duì)于腫瘤休眠的研究才剛剛開始，腫瘤休眠仍是腫瘤研究領(lǐng)域的一個(gè)巨大謎團(tuán)與挑戰(zhàn)。黃波團(tuán)隊(duì)先前研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵的抗腫瘤免疫因子IFN-γ通過吲哚胺2,3雙加氧酶（IDO）- 犬尿氨酸（Kyn）-芳香烴受體（AhR）信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤再生細(xì)胞（腫瘤種子細(xì)胞）進(jìn)入休眠（Nat Commun. 2017 May 10;8:15207）。在此基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，關(guān)鍵的抗病毒免疫因子IFN-β相較IFN-γ卻具有更好的休眠誘導(dǎo)作用。一方面，IFN-β同樣激活I(lǐng)DO-Kyn-AhR信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤再生細(xì)胞進(jìn)入休眠；另一方面，IFN-β還通過誘導(dǎo)STAT3絲氨酸殘基磷酸化途徑進(jìn)一步誘導(dǎo)腫瘤種子細(xì)胞休眠。更有意義的是，阻斷IDO-Kyn-AhR信號(hào)通路，使得IFN-β激活STAT3的絲氨酸和酪氨酸雙磷酸化，其入核后，顯著上調(diào)p53的表達(dá)，后者則直接抑制糖代謝的磷酸戊糖途徑，抑制抗氧化的NADPH生成，使得氧化型谷胱甘肽不能夠通過NADPH再轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽，進(jìn)而自由基不能被清除，最終導(dǎo)致IFN-β所誘導(dǎo)的休眠腫瘤再生細(xì)胞進(jìn)入死亡。這一機(jī)制的闡述為目前克服臨床上不能被清除的休眠的腫瘤種子細(xì)胞提供了新的方向，并為腫瘤免疫治療開辟了新途徑。
目前腫瘤免疫治療已成功地運(yùn)用于臨床。對(duì)于一些治療效果非常好的腫瘤患者如黑色素瘤患者臨床觀察發(fā)現(xiàn)，有些患者經(jīng)過3至5年的瘤體消失后又復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，表明部分腫瘤種子細(xì)胞能夠進(jìn)入休眠狀態(tài)，因而逃過免疫細(xì)胞的攻擊，并當(dāng)機(jī)體免疫環(huán)境改變時(shí)，又復(fù)蘇并開始生長(zhǎng)，進(jìn)而發(fā)展成為臨床可見的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤。因此，靶向休眠的腫瘤種子細(xì)胞將是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，是腫瘤免疫治療最終成功地核心所在，本研究結(jié)果則為此奠定了基礎(chǔ)。
該研究由黃波教授研究團(tuán)隊(duì)完成，并獲得中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-007）和國家自然科學(xué)基金的資助。基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所曹雪濤教授、藥物研究所胡卓偉教授、蘇州系統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究所秦曉峰教授參與了該項(xiàng)研究。
（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）
