基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所佟偉民教授研究團(tuán)隊(duì)日前發(fā)現(xiàn)，RNA m6A甲基化在小鼠小腦發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮了重要調(diào)控作用，該研究成果以題為“RNA m6A methylation participates in regulation of postnatal development of the mouse cerebellum”的研究論文于5月31日在Genome Biology雜志在線發(fā)表。
N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine, m6A）是mRNA上含量最為豐富的一種可逆性化學(xué)修飾，其甲基化平衡依賴于m6A甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物和去甲基化酶共同作用，并由m6A結(jié)合蛋白介導(dǎo)參與mRNA代謝調(diào)控，在多種生理過(guò)程及病理過(guò)程發(fā)揮重要作用。m6A在腦組織中含量豐富，已有研究表明m6A參與哺乳動(dòng)物的記憶形成和大腦皮質(zhì)、海馬的神經(jīng)發(fā)生過(guò)程，佟偉民教授團(tuán)隊(duì)先前亦在小鼠腦組織中證實(shí)了m6A的空間特異性與細(xì)胞特異性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)小腦中的m6A尤其豐富（Open Biology,2017,7:170166），但在小腦中的作用目前并不清楚。
在此研究基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探索了RNA m6A甲基化在小鼠小腦發(fā)育過(guò)程中的功能。通過(guò)在整體水平以及表觀轉(zhuǎn)錄組水平上分別對(duì)野生型小鼠小腦發(fā)育過(guò)程中四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（P7、P14、P21、P60）的m6A甲基化水平分析，發(fā)現(xiàn)m6A甲基化與去甲基化的動(dòng)態(tài)過(guò)程貫穿于小腦出生后發(fā)育的整個(gè)過(guò)程，而以小腦發(fā)育早期最為活躍。同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)到小腦發(fā)育四個(gè)階段存在各自特異的甲基化RNA，其甲基化水平與甲基化位點(diǎn)分布的表現(xiàn)各不相同，并且功能聚類(lèi)分析表明這些特異甲基化的產(chǎn)生很有可能與不同的小腦發(fā)育階段功能需求密切相關(guān)。與動(dòng)態(tài)的甲基化水平相呼應(yīng)， m6A相關(guān)蛋白在四個(gè)時(shí)間點(diǎn)的表達(dá)也呈現(xiàn)典型的時(shí)空特異性表達(dá)模式。為證實(shí)m6A參與小腦發(fā)育調(diào)控，該研究利用慢病毒系統(tǒng)分別將甲基化酶METTL3在小鼠小腦內(nèi)進(jìn)行敲低和過(guò)表達(dá)，并發(fā)現(xiàn)因此導(dǎo)致的小腦發(fā)育障礙。進(jìn)而利用去甲基化酶Alkbh5基因敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)在低壓低氧環(huán)境下ALKBH5缺失導(dǎo)致小鼠小腦發(fā)育缺陷；與野生型小鼠比較發(fā)現(xiàn)Alkbh5缺失引起了小鼠小腦RNA m6A甲基化譜嚴(yán)重紊亂，并且進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)部分甲基化失衡會(huì)造成小腦發(fā)育相關(guān)的RNA出核異常。
該研究首次繪制了正常小鼠小腦出生后發(fā)育過(guò)程中的RNA m6A甲基化譜以及m6A相關(guān)蛋白的表達(dá)譜，同時(shí)首次揭示了RNA m6A甲基化平衡對(duì)于維持小鼠小腦發(fā)育的必要性，為研究神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的機(jī)制提供了新思路。
該研究在國(guó)家自然科學(xué)基金和中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-1-004、2016-I2M-2-001）的資助下，由佟偉民教授、牛亞梅副研究員團(tuán)隊(duì)與中國(guó)科學(xué)院北京基因組研究所宋述慧副研究員團(tuán)隊(duì)合作完成。
論文鏈接：https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-018-1435-z.
（基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所）
