【醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程進展快報 第63期】
2019年10月23日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所楊威團隊在《Science Advances》雜志在線發(fā)表了標(biāo)題為“ Zika virus degrades the ω-3 fatty acid transporter Mfsd2a in brain microvascular endothelial cells and impairs lipid homeostasis”的文章，揭示了寨卡病毒（ZIKV）通過降解孤兒轉(zhuǎn)運體 Mfsd2a （ Major facilitator superfamily domain-containing protein ）并減少二十二碳六烯酸（ Docosahexaenoic Acid, DHA ）的攝入而影響腦部脂質(zhì)微環(huán)境，從全新的角度進一步闡釋了ZIKV的致病機制。
胚胎期大腦發(fā)育所依賴的營養(yǎng)物質(zhì)和重要成分通過血腦屏障轉(zhuǎn)運入腦。DHA作為一種重要的ω-3 脂肪酸，對胎兒大腦的發(fā)育和認(rèn)知功能的完善必不可少。DHA 進入大腦的主要途徑是與 LPC 酯化形成 LPC-DHA，通過特異性表達于微血管內(nèi)皮細(xì)胞上的 Mfsd2a 轉(zhuǎn)運。人類 Mfsd2a 的功能缺失性突變會導(dǎo)致致死性小頭畸形綜合征；此外，在小鼠體內(nèi)敲除 Mfsd2a 基因后會導(dǎo)致血腦屏障滲漏，LPC-DHA 吸收降低，造成認(rèn)知缺陷并導(dǎo)致小頭畸形。
鑒于Mfsd2a在胚胎腦部發(fā)育過程中的重要作用，研究人員首先分析了ZIKV感染原代人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（hBMECs）以及感染新生小鼠腦以后對Mfsd2a表達水平的影響，發(fā)現(xiàn)ZIKV感染可以在體內(nèi)和體外特異性地降低Mfsd2a的蛋白水平，但并不影響Mfsd2a的mRNA水平（圖1）。進一步分析發(fā)現(xiàn)，在ZIKV編碼的病毒蛋白中，包膜E蛋白以泛素-蛋白酶體依賴的途徑降解Mfsd2a 蛋白，單純地過表達ZIKV E蛋白即可以較高的效率降解Mfsd2a，而其他黃病毒科成員的E蛋白不具備此特征。
隨著ZIKV感染或過表達E蛋白所導(dǎo)致的Mfsd2a蛋白的降解，細(xì)胞對DHA的轉(zhuǎn)運功能減弱甚至完全喪失，進而破壞了微血管內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠大腦內(nèi)的脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)。基于此發(fā)現(xiàn)，研究人員給早期感染ZIKV的小鼠補充 DHA 后，能夠緩解感染所致的小頭畸形表型。這提示補充DHA可能對預(yù)防或治療 由感染ZIKV所致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有著潛在的益處。
最后，研究人員提出了一種新的ZIKV致病機制模型。在正常發(fā)育的胚胎腦組織中，位于腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的Mfsd2a將血液中的DHA等ω-3 脂肪酸轉(zhuǎn)運至腦內(nèi)，促進正常的神經(jīng)分化、存活以及功能發(fā)育。當(dāng)ZIKV感染腦組織以后，其通過編碼的E蛋白特異性地降解了Mfsd2a蛋白，進而導(dǎo)致DHA向腦內(nèi)轉(zhuǎn)運受阻，而眾多研究表明DHA對胚胎時期腦部發(fā)育發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。
圖1 ZIKV感染降解Mfsd2a影響DHA吸收和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的分子機制模式圖
盡管寨卡病毒（ZIKV）被發(fā)現(xiàn)已有70年，但2015年下半年以來在南美洲和世界多地造成了廣泛流行和致病，世界衛(wèi)生組織于2016年宣布將ZIKV感染列為全球緊急公共衛(wèi)生事件，敦促國際社會協(xié)調(diào)應(yīng)對。ZIKV是黃病毒科黃病毒屬成員，主要通過蚊子傳播，其感染后臨床特征為發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)肌肉痛和結(jié)膜炎等，也可出現(xiàn)格林–巴利綜合征等嚴(yán)重并發(fā)癥。由于近年來在懷孕期間感染ZIKV增加了胎兒大腦發(fā)育異常和新生兒小頭畸形（microcephaly）的風(fēng)險，因此引起了國際社會的廣泛關(guān)注。目前，市場上還沒有批準(zhǔn)上市的寨卡疫苗和有針對性的抗病毒藥物。全面闡明ZIKV對神經(jīng)系統(tǒng)的影響特別是引起小頭畸形的原因，無疑對指導(dǎo)寨卡熱相關(guān)疾病的防治具有重要的科學(xué)意義。盡管目前人們對ZIKV的致病機制有了一些認(rèn)識，如病毒拮抗宿主天然免疫和直接感染神經(jīng)前體細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等，但是對于ZIKV影響腦部微血管功能及腦中脂質(zhì)環(huán)境穩(wěn)態(tài)變化的機制等方面還少有報道。該研究成果為闡明 ZIKV 的致病性和發(fā)現(xiàn)新的治療干預(yù)靶點提供了理論基礎(chǔ)。
中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原生物學(xué)研究所博士研究生周佳和助理研究員遲曉靜博士為論文并列第一作者，楊威研究員為通訊作者。論文合作者還有軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰研究員和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所石磊研究員，該項研究得到了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程（2016-I2M-3-020）、“973”計劃和科技重大專項等基金的支持。
論文鏈接: https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax7142
（病原生物學(xué)研究所）
